Denise Grana

Denise Grana

CURRICULUM

Nata a Codogno (LO) il 27/03/1990, ho conseguito la laurea triennale in Scienze Biologiche presso l’Università di Milano-Bicocca e la laurea magistrale in Neurobiologia presso l’Università di Pavia, con un internato di tesi nel campo della Sclerosi Laterale Amiotrofica. Interessata alle neuroscienze, nel dicembre 2014 ho intrapreso il dottorato presso l’Università di Milano-Bicocca, nel laboratorio del Prof. Carlo Ferrarese, occupandomi di neuroinfiammazione nella malattia di Alzheimer. Nel marzo 2017 mi sono unita al gruppo del Prof. Michael T. Heneka, presso l’Universitätsklinikum di Bonn, in Germania, dove ho trascorso l’ultimo periodo del mio percorso di studi.

PROGETTO DI RICERCA

Behavioural and psychological symptoms of dementia: role of the immune response

  • Curriculum: Neuroscienze sperimentali
  • Tutor: Lucio Tremolizzo
  • Co-tutor: Elisa Conti
  • Tutor estero: prof. Michael T. Heneka

I sintomi comportamentali e psicologici della demenza (BPSD) hanno un’alta incidenza nella malattia di Alzheimer (AD) e, rappresentando un enorme problema per i caregiver nella gestione dei pazienti, portano spesso alla loro prematura istituzionalizzazione, aumentando i costi delle cure sanitarie. Nonostante le cause di queste anomalie restino sconosciute, è stato dimostrato che gli stati infiammatori sistemici influiscono sulle manifestazioni simil-BPSD in modelli murini di sepsi e, analogamente, la condizione clinica nota come delirium ha suggerito il contributo delle risposte immunitarie periferiche nella genesi di disturbi comportamentali. Alla luce di queste evidenze, il sistema TSPO/DBI sembra un interessante target da investigare. Infatti, esso è espresso nel SNC, in cui viene up-regolato in seguito a neuroinfiammazione ma è localizzato anche in periferia, dove ha mostrato alterazioni in diverse condizioni neuropsichiatriche. Inoltre, è responsabile della biosintesi dei neurosteroidi, coinvolti nel controllo dell’umore attraverso la loro azione modulatoria sul recettore GABAA, e il suo pathway di attivazione influenza la produzione di BDNF, fondamentale per i circuiti neuronali. In aggiunta, il TSPO ha mostrato la capacità di regolare la chemiotassi monocitaria e questo processo, insieme alla migrazione dei neutrofili verso il cervello AD, è fondamentale per sostenere la neuroinfiammazione.

Lo scopo di questo studio è stato quello di esaminare il sistema TSPO/DBI in pazienti AD e in controlli sani, al fine di identificare possibili alterazioni che potessero influenzare le manifestazioni BPSD, con particolare attenzione ai sintomi di agitazione/aggressività. Per verificare la specificità di queste eventuali variazioni, abbiamo anche analizzato lo stesso sistema in una coorte MCI e in un gruppo di pazienti con diagnosi di danno cognitivo non determinato (NDCI). Il nostro interesse è stato indirizzato non solo alla neurosteroidogenesi dipendente dal TSPO ma anche alla migrazione monocitaria che esso regola. In più, abbiamo esplorato l’infiltrazione dei neutrofili in modelli murini di AD per se (APP/PS1) e incrociati con un knock-out per l’inflammasoma NLRP3 (APP/PS1/Nlrp3-/-), un complesso che può essere attivato dalle trappole neutrofile extracellulari (NET) rilasciate nel parenchima cerebrale dai neutrofili attivati. I nostri risultati mostrano che il ligando endogeno del TSPO, noto come DBI, è aumentato nel siero di pazienti AD rispetto ai controlli, sebbene non ci siano differenze significative tra le due coorti né nel TSPO né nei prodotti della sua attivazione. Comunque, dicotomizzando i soggetti AD per la presenza o assenza dei sintomi di agitazione/aggressività, gli stessi parametri menzionati sopra sono risultati quasi identici nei due gruppi, suggerendo che il sistema TSPO/DBI non sia coinvolto nell’insorgenza di questi disturbi. In aggiunta, dal momento che abbiamo individuato maggiori livelli serici di DBI nei soggetti MCI e NDCI rispetto ai controlli, proponiamo che questo peptide probabilmente rappresenti un marcatore di degenerazione piuttosto che di AD e questa ipotesi è ulteriormente supportata dalla correlazione individuata tra i livelli liquorali di DBI e t-tau nei pazienti AD. Inoltre, data la correlazione della concentrazione serica di DBI con quella liquorale, abbiamo speculato l’esistenza di una relazione tra questi due compartimenti. D’altro canto, abbiamo dimostrato non solo che gli oligomeri di Aβ influenzano la chemiotassi monocitaria ma anche che questo processo è molto più stimolato in cellule isolate da pazienti AD che da controlli. Infine, abbiamo confermato che i neutrofili infiltrano il cervello di topi APP/PS1 e APP/PS1/Nlrp3-/- e rilasciano NET tossici nel parenchima. Inoltre, questa infiltrazione è più evidente negli animali trattati con LPS, suggerendo un ruolo dei processi infiammatori periferici nel potenziare la neuroinfiammazione centrale.

ESPERIENZE ALL’ESTERO

15/03/2017 – 30/11/2017: presso l’Universitätsklinikum di Bonn (Germania), nel Laboratorio di Neuroscienze Cliniche diretto dal Prof. Michael T. Heneka

PUBBLICAZIONI E PARTECIPAZIONI A CONGRESSI RECENTI

Pubblicazioni

Congressi

  • Tremolizzo L, Grana D, Conti E, Stefanoni G, Zoia CP, Bossi M, Aliprandi A, Appollonio I, Ferrarese C. Beta-amyloid induces peripheral chemotactic response: a preliminary study. (XXII National Congress SINdem. Florence, Italy. March 16-18, 2017).
  • Conti E, Tremolizzo L, Grana D, Zoia CP, Arosio A, Cereda D, Stefanoni G, Villa C, Combi R, Aliprandi A, Salmaggi A, Appollonio I, Ferrarese C. Interaction between cholinergic, immune and inflammatory systems in Alzheimer’s disease: the IMMUNAD project. (XXII National Congress SINdem. Florence, Italy. March 16-18, 2017).
  • Grana D, Conti E, Zoia CP, Maggioni L, Arosio A, Stefanoni G, Aliprandi A, Appollonio I, Ferrarese C, Tremolizzo L. Behavioural anomalies in neurodegenerative diseases: role of the immune response. JAD, 2016; 53: S33. (Second International Meeting of the Milan Center for Neuroscience (NeuroMi). Milan, Italy. July 06-08, 2016).
  • Grana D, Conti E, Zoia CP, Maggioni L, Arosio A, Stefanoni G, Aliprandi A, Appollonio I, Ferrarese C, Tremolizzo L. Behavioural anomalies in neurodegenerative diseases: role of the immune response. (Second European Meeting of Neuroscience by PhD students. Grenoble, France. April 29, 2016).

ALTRE INFO

Per avere maggiori informazioni, visita:

Elisabetta Donzelli
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